脳死前提の人体実験

脳死前提の人体実験　脳死身体の各種利用　２１世紀の倫理問題

大学名・施設名

このページの趣旨：日本では１９９７年の臓器移植法施行以前から、脳死と診断された患者を対象にドナー適応基準の検討や移植用臓器保存法の実験が行われ、違法な脳死ドナー管理後の臓器摘出も行われてきた。外国では移植に用いなかった臓器を利用して薬物代謝や治療法の研究が行われ、日本から研究者が欧米に流出する動きがある。わが国でもヒト肝細胞を輸入してキメラマウスを作出する企業があり、ＨＡＢ研究機構は「心臓死ドナーからの試料獲得は臓器移植法の対象外」という珍論を創り上げた。臓器移植法改訂案のなかにも、移植不適臓器の利用を規定する案がある。

　脳死臓器ドナーになりうる人の数倍、「脳死」患者は発生する。人体試料を用いる試験管内の実験の一部は、血液の循環する人体全体を用いた実験を指向する。もしも生前意思で人体実験を容認する場合、処置の異なるコントロール群と実験群に無作為に割り付けられることまで許容を求められかねない。その結果、終末の迎え方は、まったく実験担当者任せになる。阪大の脳死患者の長期生存実験では、コントロール群に比べて、実験群で脳の融解・流出が多かったと聞く。人体実験の現実を知らないと、＜他人任せにすることを自己決定した＞不本意な事態を避けられない。脳死判定がなにを判定できているのか曖昧なまま、脳不全を悪化させるホルモン投与や輸液がなされていることは言うまでもない。１９７０年代から指摘されてきた脳死身体の多重利用の倫理について、ますます関心を高める必要があるだろう。

　古くから改善の見られない、あるいは議論されていない問題もある。「脳死患者の生前意思、家族へのインフォームドコンセント、社会の倫理規範、法律、ヘルシンキ宣言、所属施設の倫理委員会など」に関して記載のある文献は少ない。現時点で、このページで紹介している資料では医学のあゆみ１３４巻６．７号に社会への影響が、日本救急医学会雑誌５巻１号に家族の承諾について不十分ながら記載があるだけだ（数十行の短文の場合は、倫理面の記述は無理としても）。後者の報告は、脳死患者を骨髄ドナーとして利用することも意図しているが、北海道大学第１外科と北海道赤十字センターは１９６８年に急死体から採血し輸血に用いたことを報告している。

　このページでは、主に国内文献から脳死前提で各種利用を予定した人体実験例を、施設別に概観する（現時点では１９９０年代中頃までの一部資料のみ掲載）。脳死患者の長期生存実験だけを報告した資料は、最上部の「医学のあゆみ１３４巻６．７号」のみとする。

研究目的の「死体」臓器・組織需給情報

＊鈴木聡（ＨＡＢ研究機構事務局長）：ヒト組織・臓器　疾病研究と医薬品開発をサポートするリソース、バイオテクノロジージャーナル、６（６）、７０７－７１１、２００６

　米国フィラデルフィアに拠点をおくＮＤＲＩ（National Disease Research Interchange　http://www.ndriresource.org/）が研究目的で供給した臓器・組織数は２００５年に２０，４６２（内訳は組織と臓器数１６，１００、特定疾患に関した家族の遺伝情報付き試料４，３６２、病態組織６，３２０）。ＮＤＲＩが取り扱っている臓器・組織は、脳死ドナー、心臓死ドナーそして手術切除組織のうちインフォームドコンセントが得られた試料。
　ＨＡＢ研究機構は１９９５年にＮＤＲＩとインターナショナル　パートナーシップを締結し、これまでに肝臓、腎臓、小腸、肺、膵臓、皮膚、精巣など１０種類以上の臓器・組織を５００検体あまりを日本国内の公私立施設の研究者に供給した。

大阪大学

抗利尿ホルモン＋カテーテル挿入

対象：大阪大学特殊救急部に入院し、脳の急性一次性粗大病変から脳死にいたった症例１６例、すべて最高血圧が４０mmHg以上の急激な下降を伴い、日本脳波学会の基準を満足し、大阪大学基準ではＡ１群に属する症例である。カテコールアミン単独群：エピネフリンを中心に、各種カテコールアミンを収縮期血圧を維持する目的で使用した１０症例は、収縮期血圧を９０mmHg以上に維持することはほとんどできなかった。ＡＤＨ、カテコールアミン群：６症例にバソプレシンを５０倍に希釈し、自動注入器を用いて１時間１～２単位を静脈内に注入したうえで、エピネフリンを同様に希釈し別の持続注入器を用いて、静脈内に注入した。３例について、スワン・ガンツカテーテルを挿入し、同時に食道エコー法を用いてＡＤＨとエピネフリンの単独ならびに併用の心機能におよぼす影響を測定した。

結果：カテコールアミン単独群では、必要なエピネフリンの量は最初は２mg/hr前後であるが、数時間以後急速に増加し、末期には８mg/hr以上の投与を余儀なくされる例が多かった。これに反しＡＤＨ、カテコールアミン群においては、エピネフリンの量は最初１～２mg/hrを必要としたが、その後はむしろ減少し、大部分が０．５mg/hrで血圧の維持が可能であった。

脳死から心停止までの期間：カテコールアミン単独群は、すべて４８時間以内に心停止に至り平均２４時間１１分であった。ＡＤＨ、カテコールアミン群は９日から５４日までの平均２３日であった。

考察：バソプレシンとカテコールアミン併用群において、循環動態が安定し、栄養管理などに注意を払えば、脳死状態でも数ヵ月間以上の循環維持が可能になった。この発見は、脳死の病態解明にきわめて有用であり、かつ、臓器移植を容易にする有力な手段となりうるが、その反面、脳死状態を無意味に、かつ半永久的に、医療の対象とする危険性が生じてきた。脳死に関する根本的な論議の必要性をこの研究は示唆している。

抗利尿ホルモン＋水分負荷（輸液）＋カテーテル挿入

　１９８４年４月から１９８６年９月に当科に入院した脳死２５例、カテコラミン単独群は１０症例、抗利尿ホルモンとエピネフリン併用投与群は１５例。脳死後の累積水分バランスは、カテコラミン単独群３例はマイナス、抗利尿ホルモンとエピネフリン併用投与群は第３病日にプラス４，４００ml（２例の平均）、プラス３，６８５ml（１３例の平均）。水分負荷や薬剤の中止で循環動態を計測した。

抗利尿ホルモン＋心筋採取＋カテーテル挿入　#1988

　対象は最近３年間に当科に収容され脳死に陥った２７例、平均年齢３８歳、脳死から心停止までの期間は平均１７日間。循環管理法としてＡＤＨを持続静脈内投与しつつ、同時にエピネフリンないしドーパミンを併用して循環動態の維持を行った。５例では右室心内膜生検法による心筋の電顕的検討も行った。

抗利尿ホルモン＋心筋採取

＊河口　直正、大西　俊造(大阪大学医療技術短期大学)、木下　順弘、八幡　孝平、吉岡　敏治、杉本　侃（大阪大学医学部付属病院特殊救急部）、澤　芳樹、河本　知秀、松田　暉、川島　康生（大阪大学医学部第一外科）：脳死状態における心筋の形態学変化、心筋の構造と代謝、１０、５５３―５６８、１９８８

　対象は、頭部外傷により大阪大学医学部付属病院特殊救急部に収容され脳死に陥った脳死９例（１３歳～４５歳）、抗利尿ホルモンを静脈持続投与し、さらにエピネフリンまたはドーパミンの追加投与を行うことにより循環動態を安定的に維持し、脳死から心停止までの期間を著明に延長することができた。脳死直後から経日的に右室心内膜生検を行い、脳死状態における心筋の変化について、形態学的に観察した。

　エピネフリン長期投与の影響で、ミトコンドリア障害は脳死１４日以降に高度となる傾向を認め、筋原繊維は黄紋の消失を脳死１０日および１９日後に１例に認めた。

カテーテル挿入

＊福嶌　教偉、松田　暉、中楚　粛、白倉　良太、中田　精三、川口　章、谷口　和博、松若　良介、中　好文、川島　康生（大阪大　第１外科）、木下　順弘、上西　正明、杉本　侃（大阪大　特殊救急部）：ドナー心の心機能評価に関する基礎的研究　左室圧‐容積関係を用いた心機能評価の試み、移植、２５（４）、４４９、１９９０

　心移植においては脳死後心機能の保たれたdonor心を移植する必要がある。近年、ｄonor心の心機能評価法として左室圧容積関係を用いた方法が注目されてきているが、臨床脳死例における心機能評価を左室圧容積関係を用いて行ったという報告は未だ少ない。今回、特殊救急部の脳死症例２例に対し、逆行性にコンダクタンスカテーテルを挿入して左室圧と容積を測定する機会を得たので報告する。
　症例１（４７歳女性）は preloadを、症例２（１７歳男性）では afterload を変化させて圧容積関係を求めた。いずれも正常な左室収縮能を示す値であった。脳死後の心機能を評価する上で、左室圧容積関係を用いた心機能評価が有用であることが示唆された。

抗利尿ホルモン＋経静脈内糖負荷試験＋アルギニン負荷試験

＊吉岡　裕彦、鴻野　公伸、杉本　壽、吉岡　敏治、杉本　侃（大阪大学医学部救急医学）、大西　俊造（大阪大学医療短期大学部病理学教室）：長期循環管理を行った脳死症例の膵内分泌機能の検討、移植、２７（総会臨時号）、１６９、１９９２

　糖尿病の既往のない頭部外傷に起因する脳死症例２１例を対象とした。これらの対象に対し膵内分泌機能を調べるため経静脈内糖負荷試験、アルギニン負荷試験、剖検による膵臓の光顕的観察も行った。ADHとカテコールアミン併用による循環維持法にて脳死症例を長期間維持管理しても膵内分泌機能は十分維持されていることが示された。

抗利尿ホルモン＋水分負荷（輸液）＋臓器ドナー管理

＊鴻野　公伸（大阪大　救急医学）：抗利尿ホルモンとカテコラミン併用投与により脳死後長期間循環維持を行ったドナーから移植された腎の機能についての研究、移植、２８（１）、１９９３、６０－７１、１９９３

　１９８９年４月から１９９１年３月までの２年間に、大阪大学特殊救急部ならびに同部の関連救命救急センター２施設で脳死に陥り、腎移植のドナーとなった１４症例とそのレシピエント２８症例を対象とした。ＡＤＨ群７症例は脳死後、中心静脈圧が５cmH2O以上になるまで急速に輸液を負荷すると同時に、ADHとカテコラミンとの併用投与法で循環管理した。対照群７症例は、脳死後、ADHを併用せず、輸液負荷とカテコラミン単独投与で循環管理された。

結果：脳死から腎摘出までの期間は、ＡＤＨ群（脳死期間７．７日）のほうが対照群（平均脳死期間２．６日）より有意に長かった。脳死から腎摘出までの期間に投与されたエピネフリン投与量は、対照群のほうがＡＤＨ群に比してはるかに多かった。
考察：ＡＤＨ群では、一過性に悪化した腎機能が脳死後の循環管理中に回復するのが度々みられる。この結果、対照群の循環管理法では到底ドナーになり得ないと思われる循環不安定期間が長い症例までもが、ＡＤＨ群では十分にドナーの対象となり得る。（ｐ６９）一次性粗大病変による脳死例では脳死に伴なって急激な血圧の低下が起こるのが常である。これに加えて、外傷性の出血や頭部外傷に対する脱水療法のため患者は循環血液量が不足した状態にすでにあるので、循環調節機序が失われた脳死後は循環動態が極めて不安定な時期が訪れる。この間に腎血流が減少し、腎は当然傷害される。このときに昇圧のためにエピネフリンのような腎血管収縮作用のあるカテコラミンを大量に投与すると、腎の障害はさらに高度となる。（中略）最終的には急性尿細管壊死に陥る。
　ＡＤＨ群では脳死後時間が経つにつれて血清クレアチニン値はむしろ減少している。これはＡＤＨ群では脳死前後の循環不全に伴なう腎障害が脳死後の循環管理中に改善しつつあることを示す。我々の開発したＡＤＨとカテコラミンの併用投与による脳死後の循環管理法は、これらの一連の過程（家族の臓器提供承諾）に必要な時間的余裕を生み出す。この時間的余裕は、同時にレシピエントの選択や移植手術の時間設定、レシピエント自身の術前準備にとって貴重であろう。

抗利尿ホルモン＋水分負荷（輸液）＋骨髄穿刺

　（この論文は、３年間の脳死患者１４例、１９～６１歳、平均年齢４０歳に抗利尿ホルモン＋エピネフリン療法と輸液、そして６例には骨髄穿刺も行ったことを記載している）
　

＊吉田　裕彦、藤井　紀男、岩井　敦志、島津　岳士、横田　順一郎、吉岡　敏治、杉本　侃（大阪大学医学部救急医学）長期循環管理を行った脳死症例の血液像と造血能の検討、日本救急医学会雑誌、５（１）、２６―３１、１９９３　 http://www.journalarchive.jst.go.jp/jnlpdf.php?cdjournal=jjaam1990&cdvol=5&noissue=1&startpage=26&lang=ja&from=jnltoc

　本研究の目的は、脳死後長期間にわたり循環を維持した際の造血能を検討することである。対象は１９８４年より１９９２年７月までの８年間に当科に入院し、経過中腎障害を認めず、明らかな外出血のない単独頭部外傷による脳死症例１５例、男性１１例、女性４例、平均年齢３５．８歳。脳死後の循環管理は一定量のADHを持続静脈投与したうえで、平均動脈圧が８０mmHg以上に維持されるようにエピネフリンの投与量を調節して行った。来院から脳死までの期間は１２．４±７．４時間、脳死から心停止までの期間は２１．６±１５．０日（７～５２日間）。全例に骨髄穿刺を施行（第５～２３病日）。なお、この研究に際しては、患者家族に研究目的を説明し承諾を得ている。
　脳死後のHb値は低下するが、エリスロポエチン値は正常より高値で、経日的に網状赤血球・血小板数の増加を認め、造血能は維持されていた。骨髄の有核細胞数は正常であり、感染・ストレスに対する顆粒球系の反応も正常に認められた。脳死後の循環維持のために、脳死直後に２０００ml/day以上の体液負荷がなされており、この希釈性因子と赤血球産生反応に時間を要することが脳死直後の貧血持続の原因と考えられた。本研究対象脳死症例における脳死後２４時間毎の水分バランスは３日間おのおの２８８０．８±１２６８．４ml、２０８３．６±１１３４．８ml、９１４．３±８８３．１mlであった。
　以上より、脳死患者の骨髄機能は正常に保たれていると結論できる。ADHとカテコラミンにより脳死症例を長期循環管理することにより、レシピエントの選択やプレパレーションなどの骨髄移植のための準備期間が確保できると、脳死症例は凍結保存を要しない骨髄ドナーとなり得る。

抗利尿ホルモン＋輸液？＋臓器ドナー管理＋カテーテル挿入

＊岩井　敦志、吉岡　敏治、杉本　侃（大阪大学救急医学）：ADHとcatecholamine投与による循環維持を行った脳死体の臓器機能、日本外科系連合学会誌、１９（２）、１５３、１９９４

　われわれの教室では、抗利尿ホルモンとカテコラミンを併用投与することにより脳死体の循環を長期間にわたり安定した状態で維持する方法を開発した。今回は、我々の開発した方法により長期間安定した状態で循環維持を行った脳死体を対象に、脳死体の臓器機能、特に心臓および腎臓の機能についての形態学的検討も含めて報告する。

　心臓は、われわれの循環維持法をもちいても脳死直後には比較的大量のカテコラミンを要する。しかし、脳死後数日目以降にはカテコラミン微量投与にて循環は安定し、左室仕事量係数は正常値に服した。心電図上は脳死直後に７５％の症例でST（洞性頻拍）の低下がみられ、虚血性変化がうかがわれたが、経日的に改善し、しかも心筋由来の血中逸脱酵素の増加は認められなかった。ミトコンドリアの障害や細胞間浮腫等の変化がみられたが、これらは脳死直後のショック持続時間と関連しており可逆的変化の範囲にとどまっていた。
　腎機能に関しては、われわれの循環管理法で維持した脳死体をドナーとした死体腎移植時期は脳死後平均７．７日後であったが、移植後３０日目のクレアチニンクリアランスは７７ml/minと、対照とした従来の死体腎の平均５２ml/minと比較して有意に高値であった。

抗利尿ホルモン＋輸液？＋過換気療法の中止

＊三谷　和弘（大阪大　救急医学）：抗利尿ホルモンとカテコラミン併用投与により脳死後長期間循環維持された症例の肺機能についての研究、移植、３０（４）、３６７－３８２、１９９５

対象：１９８４年５月から１９９２年１２月までの８年半の間に、当科において脳死後７２時間以上循環が維持された８４例を対象とした。年齢は１～７０歳で平均３５．６±１６．８歳。受傷もしくは発症から脳死までの期間は０～６６８時間、平均５３．６±１０７．７時間であるが、１週間以上経過して脳死となった例は１０例のみであり、６１例（７２．６％）は、受傷後２４時間以内の外傷急性期に脳死となった。脳死から心停止まで循環が維持された日数は３～５５日、平均１０．７±９．０日であった。なお、脳死後の心停止は、家族の希望による循環維持の中止、進行する貧血に対する血液製剤投与の中止、心機能低下に対する薬剤増量の中止など、いずれも人為的な理由によって脳死管理が中止された結果であり、肺機能の低下が心停止の直接の原因であったものは１例もなかった。

循環維持法：脳死と判断された時点から、０．１～２．０U/hr（0.033～1.3mUkg/）の一定量のADHと平均血圧が８０mmHg以上かつ適正尿量を維持するに足る最小量のカテコラミンとを持続投与した。なお、脳死の診断は大阪大学もしくは厚生省の脳死判定基準に基づいて判定した。

呼吸管理法：全例に、来院時ならびに経過中の血液ガス所見に応じて従量式人工呼吸器による機械換気を施行した。動脈圧炭酸ガス分圧（PaCO2）が、脳死以前は低炭酸ガス血症の脳圧降下作用を期待して３５～４５mmHgになるように、人工呼吸器の１回換気量と換気回数を調節した。（中略）脳死後も、脳死前からの抗生物質を継続投与し、気管内分泌物の培養検査を施行し、検出菌に応じて抗生物質を変更した。

結論：既知のさまざまな呼吸機能悪化要因を伴わない脳死症例でも、脳死後１週間を越えると非脳死例に比べて肺酸素化能は障害されたが、その原因として咳嗽反射の消失による肺炎の合併が大きな要因であると推定された。脳死症例のうち、肺移植ドナーの選択基準を満たす率は脳死直後で約３５％、脳死後第２日では１４％以下となり、移植肺の摘出は脳死後できるだけ早期に施行することが望ましい。

奈良県立医科大学

ホルモン＋コントロール群への薬剤非投与＋カテーテル挿入

＊谷口　繁樹、河内　寛治、福富　正明、浜田　良宏、西岡　宏彰、吉田　佳嗣、北村　惣一郎（奈良県立医大第３外科）、青山　信房、土井　康司（奈良県救命救急センター）：ホルモン補充による脳死患者内心機能温存効果、移植、２７（３）、４１４、１９９２

　脳死患者４例はすべて男性であり、年齢は４０．０±１７．３歳。脳死判定後直ちに、triiodothyronine(T3),cortisol を連日投与した。血行動態的には平均動脈圧、心係数、左室 max dp/dt において脳死後３日目よりコントロール群に比して有意な改善を示し、その結果脳死判定より心停止までの気管は１１．５±５．３日とコントロール群の４．３±３．０日に比して有意に延長した。ホルモン補充中の心機能は全例良好であった。

＊庭屋　和夫、谷口　繁樹、河内　寛治、吉田　佳嗣、北村　惣一郎（奈良県立医科大学第三外科）、鎌田　喜太郎（奈良県立救命救急センター）：心移植ドナーとなり得る脳死患者に対するホルモン補充療法の心機能に及ぼす影響、日本外科系連合学会誌、１９（２）、１５２、１９９４

　【目的】心移植ドナーとなりうる脳死患者における比較的急速な心機能の悪化はよく知られている。我々も脳死患者における各種ホルモンの経時的定量によりインスリン、T３、コルチゾール、ADH、エピネフリン、ノルエピネフリンの低下が心機能の悪化とともに見られることを報告してきた。そこで、心移植ドナーとなり得る脳死患者に対してホルモン補充療法による心機能温存の可能性を検討した。

【対象・方法】対象は、救命救急センターにおいて脳死判定を受けた１６例である。すでに行った脳死後の各種ホルモンの変化の検討で、T３とコルチゾールの低下が顕著であったこと。および心移植ドナ一に対するカテコールアミン類の投与は避けたほうが望ましいことから、これら１６例をカテコールアミン類をはじめホルモンを全く投与しなかった１群１２例、脳死判定と同時にT３　７５～１５０μg／日を内服投与、コルチゾール１５０～３００mmg/日を靜注投与することによる補充療法を施行した２群４例の２群に分けた。年齢は１群が８～７５歳（平均４６．３歳）、２群が１６～５４歳（平均４０)歳）。
　これら２群間で脳死前と脳死判定後経時的に心拍数(HR)、平均動脈圧(MAP)、心係数(CI)、体血管抵抗(SVR)、左室拡張末期圧(LVEDP)および左室max dp/dtを測定し比較検討した。

【結果】脳死判定より心停止に至るまでの期間は１群が１～１０（４．３土３．０）日、２群が６～１７（１１．５±５．３）日であり、２群が有意に長期間であった。１、２群間の血行動態の推移の比較では、１群は左室拡張末期圧以外の指標は経時的に低下を示し、２群においては左室拡張末期圧以外の指標は一時的な低下を示すものの、脳死３日後にはすべての指標は脳死前値と差が認められなくなった。特に脳死３日後には、平均動脈圧(MAP)、心係数(CI)、左室max dp/dtは、２群が有意に高値を示した。

【まとめ】脳死患者にたいしてT３とコルチゾールのホルモン補充療法を行うことで、脳死患者の心機能を温存しえた。

静岡県立総合病院

抗利尿ホルモン＋臓器ドナー管理

＊伊藤　文夫、中上　和彦、森　典子、西尾　恭規、青木　俊輔、遠山　和成（静岡県立総合病院）：脳死患者の管理について、移植、２７（１）、１２６、１９９２

　死体腎移植の普及には、死戦期の患者管理も重要な要素と考えられる。脳死状態の長期循環管理を可能にしたとされるADH－エピネフリン併用療法を、最近４症例に適用したので検討した。
対象は過去２年間に脳死判定を受けた、同療法施行の４症例を含む１４例。

　カテコラミン単独投与群および非投与群では併せて９例中、５日以上脳死状態が維持されたのは３例で血清Cre値２．０mg/dl未満を維持したのは１例に過ぎない。一方、ADH－エピネフリン併用群４例では、うち３例で、５日以上脳死状態が維持され、かつ血清Cre値も２．０mg/dl未満に維持された。なお、この３例から腎の提供が得られ、移植後も移植腎機能は良好である。

考察：脳死状態の長期循環管理を目的とした本療法の有効性が示されると共に、腎提供の承諾の得られた患者に対する本療法の適用が、死体腎ドナーの推進に結果的に繋がるものと考えられる。

　