三重県南牟婁郡相野谷村(紀宝町)出身。開業医の古畑虎之助(同墓)の次男。東京帝国大学卒業後、1924(T13)金沢医大教授、'36〜'52(S11〜S27)東大教授、'52〜'60東京医科歯科大教授。'60〜'72警察庁科学警察研究所長。
法医学・血清学の権威で、ABO式血液型の遺伝について三対立遺伝子説を唱導し、その遺伝法則を樹立。またQ式・E式・ST式などの新血液型を発見するなど、数多くの業績を挙げ、'43学士院恩賜賞を受賞。
戦後の難事件といわれた帝銀事件や下山事件(21-1-16-6)で活躍。晩年は警察庁科学警察研究所長として科学捜査の第一線にあって日本の科学警察力の推進役を果たした。'47学士院会員、 '56文化勲章を受章。東大名誉教授。
主な著書に『簡明法医学』(1937)、『犯罪と法医学』(1948)、『血液型学』(1957)などがある。特に『血液型の話』(1962)は一般層にも広がった。なお、日本犯罪学会や日本人類遺伝学会などの創設者でもある。享年83歳。